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破解酮化学百年难题贵州海绵胶厂，北大团队开辟酮基自由基新路径

长期以来，酮类化物直是有机成中重要的官能团之。从产物、药物分子到材料，酮基广泛存在于各种化学结构中。然而，个困扰有机化学界数十年的难题始终没有得到解决：如何在温和条件下将普通脂肪酮转化为具有反应活的酮基自由基，并进步实现的碳碳键构筑。现有法往往依赖SmI₂、强光催化体系或电化学条件，不仅官能团兼容有限，还难以与过渡金属催化体系协同工作，严重制约了酮类化学的进步发展。

今日，北京大学许言研究员团队提出种全新的“试剂辅助自由基迁移（radical translocation）”策略。研究人员利用双硅试剂，实现了普通脂肪酮向酮基自由基的温和转化，并次将这过程与钯催化体系成功结，发展出类氧化中的酮–烯烃偶联反应。该法需预先制备有机金属试剂，即可利用廉价易得的烯烃直接构建碳碳键，展现出优异的官能团兼容和广泛的底物适用范围，为酮类化学开辟了全新的反应空间。相关成果以“”为题发表在《Nature Chemistry》上，作者为Yang Xu。值得提的是，这是许言研究员团队继4月16发表《Nature》后的又力作！

从经典酮化学到自由基化学：为何这步如此困难

图1展示了研究团队对这问题的整体思考与设计理念。（图1a）作者先回顾了酮类化学的发展现状。传统酮基碳碳键形成主要依赖格氏试剂加成、羟醛反应等双电子过程，虽然应用广泛，但往往需要敏感的有机金属试剂，对官能团兼容要求较。另条途径是通过酮基自由基进行单电子反应，但目前普遍需要强条件才能实现，因此应用受到明显限制。过去十年间，研究人员已经发展出大量温和法，可将羧酸、醇和醛快速转化为自由基前体，而普通脂肪酮却始终缺少类似工具（图1b）。这种不平衡的发展局面，成为限制酮类转化的重要瓶颈。

为了解决这问题，团队提出了具创造的自由基迁移策略（图1c）。他们并没有直接去生成困难重重的酮基自由基，而是先利用特殊硅试剂生成种容易形成的α-硅自由基，然后通过分子内部自由基迁移，将活中心“搬运”到酮基位置，终得到目标酮基自由基。这样的设计巧妙地绕开了传统强条件需求，相当于为自由基寻找了条“曲线救国”的路线。在此基础上，研究人员进步将其与光激发钯催化体系结，构建出全新的酮–烯烃偶联反应体系（图1d），成功实现烯基化和烯丙基化反应。

图1：提出“试剂辅助自由基迁移”新策略贵州海绵胶厂

自由基如何“搬”？关键机理次揭示

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为了验证这设想，研究团队详细研究了反应机理（图2）。如图2a所示，在蓝光照射下，光激发态Pd(0)先诱卤原子转移（XAT），生成α-硅自由基中间体。随后，自由基进攻氰基并发生β-断裂，自由基中心从硅邻位迁移至酮基碳位置，形成目标酮基自由基。这步正是整个工作的核心创新所在——自由基的“战略迁移”。随后形成的酮基自由基继续与烯烃发生加成，生成新的碳自由基中间体；该中间体被Pd(I)捕获后经历β-H消除，终形成烯基化或烯丙基化产物，同时完成Pd催化循环。整个过程没有净氧化变化，因此被称为“氧化中偶联反应”。（图2b）进步展示了分子内环化版本的可能，为后续构筑复杂环状骨架埋下伏笔。在条件优化过程中（图2d），研究人员发现氯代硅试剂Si-1表现佳，能够以73的产率获得目标产物。同时，体系对空气、水分和温度都表现出较好的耐受，进步体现了该法的实用价值。

图2：阐明反应机理与条件优化过程，保温护角专用胶自由基通过分子内迁移转移至酮基位置。

烯基化反应展开：复杂官能团也能轻松兼容

建立反应体系后，团队先考察了烯基化反应的底物普适（图3）。结果显示，论是直链酮、环状酮、桥环酮还是螺环酮，都能够顺利参与反应。（图3上半部分）即使是空间位阻大的酮类底物，也能获得令人满意的转化率。特别值得关注的是贵州海绵胶厂，传统有机金属试剂难以兼容的β-二羰基化物，在该体系中依然能够反应，体现出明显优势。另面，（图3下半部分）各种取代苯乙烯同样表现出优异适用。论是含氟、含氯、硼酸酯、酰胺还是游离羟基的底物均可顺利反应。甚至未保护的氨基、杂环和含酸质子的底物也能耐受。对于传统格氏试剂而言，这些官能团往往会致反应失败，而在本体系中却几乎不受影响。终，研究团队共实现34个代表烯基化实例，充分证明了该策略的广泛适用和优异兼容。

图3：展示烯基化反应底物范围，多种酮类与烯烃均能偶联，具有优异官能团兼容。

不只是烯基化：烯丙基化同样

作者进步体现了该策略在烯丙基化反应中的巨大潜力。当研究人员选择带有烯丙位氢原子的烯烃时，反应路径发生变化，体系优先经历外侧β-H消除，从而生成烯丙基化产物。（图4a）这过程巧妙地利用普通烯烃直接替代传统烯丙基金属试剂，大大简化了反应流程。图4b特别展示了与传统有机金属试剂路线的对比。过去获得类似产物通常需要预先制备复杂的烯丙基金属试剂，不仅步骤繁琐，还容易受到官能团限制。而新法直接利用商业可得烯烃即可完成相同转化，大幅降低了成门槛。令人印象刻的是，该体系同样兼容吡啶、噻吩、呋喃、硼酸酯、内酯等多种敏感结构。终实现19个烯丙基化实例，产率达到88。

图4：展示烯丙基化反应范围，利用普通烯烃替代传统烯丙基金属试剂，实现碳碳键构筑。

步构筑复杂环系：向产物成迈进

图5展示了分子内版本的反应以及复杂分子的后期修饰应用。先，在分子内体系中，研究人员成功实现了酮–烯烃环化偶联。（图5前半部分）与经典SmI₂环化相比，新体系不仅条件加温和，而且保留了产物中的双键结构，为后续衍生化提供了重要位点。研究团队成功构筑了五元环、六元环和七元环等多种复杂骨架，包括桥环和稠环结构。随后，研究人员将该策略应用于药物和产物衍生物修饰。论是洛拉他定、依折麦布、丙afen酮、己酮可可碱，还是脱氢表雄酮等复杂分子，都能顺利完成偶联反应。含有β-内酰胺、嘌呤、吡啶、肽链等药物关键结构的底物也能够兼容，充分展现了该法在药物后期化和复杂分子成中的应用前景。

图5：展示分子内环化反应及产物、药物分子的后期修饰应用，体现法的实用价值与拓展潜力。

结语与展望

总体来看，作者开发了种全新的酮基自由基生成策略，通过“试剂辅助自由基迁移”这创新理念，成功解决了普通脂肪酮难以温和转化为酮基自由基的长期难题。该法摆脱了强条件限制，实现了与钯催化体系的度融，建立起类前所未有的氧化中酮–烯烃偶联反应。研究不仅提供了构筑碳碳键的新途径，为酮类化学与过渡金属催化的结开了新的窗口。未来，随着这自由基迁移平台与多催化体系协同发展，人们有望开发出多此前法实现的酮类转化反应，为药物化学、产物成和分子构筑带来远影响。

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