禽流感为什么会传给人类？有没有办法能阻止这传播？浙大新研究揭秘了。

禽流感、非典、艾滋病……这些令人“闻风丧胆”的传染病，其源头往往可追溯至禽类、蝙蝠、猴子等动物——病毒跨越物种屏障在人群中传播。有没有什么办法，能够针对基因源头，抑制此类的跨物种传播呢？

北京时间2月27日，浙江大学医学院附属二医院研究所所长于晓教授团队，在《科学》杂志发表研究成果“STING–NF-κB signaling builds an influenza spillover barrier”（STING–NF-κB信号传构筑了流感跨物种传播的屏障），系统揭示了人体先天疫系统中条关键御通路，在限制禽源流感病毒跨物种传播中的重要作用。这不仅进了病毒感染与跨物种传播控研究，也为疫和自身疫相关机制研究提供了全新工具。

于晓教授团队。

人体的疫触发器：如何拉响“抗流感警报”

回顾历史连云港万能胶，多次流感大流行都与禽源甲型流感病毒有关。

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“我和传染病了辈子交道，病毒是非常聪明的生物，它们有很多人类尚未破解的生存‘智慧’。”于晓说，禽流感病毒虽然能跨越物种的阻隔侵入人体，但在人类百万年进化得来的疫屏障御之下，病毒在人源细胞中的复制能力受到了明显限制，繁殖能力降低。

那在遇到病毒时，人体疫的道“警报”是如何响应的？

在疫学和学的研究域，1986年科学发现的NF-κB和2013年发现的cGAS-STING两条信号通路直是研究热点。其中，cGAS-STING信号通路是疫系统中关键的DNA“识别器”，负责鉴别胞内的异常DNA，参与到多种疫反应中。

研究团队发现，cGAS-STING在流感病毒感染过程中可被激活，并通过NF-κB信号通路抑制病毒复制，构成人类抵御流感病毒的重要先天疫屏障。

通过构建并系统筛选cGAS-STING点突变体库连云港万能胶，研究团队次鉴定出cGAS-STING蛋白中个重要结构基础，也是开启NF-κB信号通路的“开关”——90位氨基酸（Gly90）。当发生G90A突变后，cGAS-STING激活NF-κB并发挥抗病毒作用的能力明显受损，证明了Gly90是激活NF-κB信号并限制流感病毒复制的关键环。

“STING G90与NF-κB信号通路的关键调节因子结，成为连接cGAS-STING和NF-κB两条通路之间的‘桥梁’。”于晓说，团队也在人体呼吸道原代细胞及点突变动物模型中进步验证了STING-NF-κB对于禽流感的限制作用。

STING-NF-κB-NSGs：细胞抵御甲型流感病毒的线。

人体的抗病毒卫士：直接破坏流感病毒心脏

在此基础上，研究团队比较了野生型cGAS-STING与G90A突变体所诱的基因表达差异，继而鉴定出类由NF-κB调控、但不同于传统干扰素刺激基因（ISGs）的抗病毒应分子——NF-κB刺激基因（NSGs）。

通过筛选，研究人员发现其中的GADD34是抑制流感病毒复制中的关键“卫士”。当上游的cGAS-STING通路被激活，G90开关会上调GADD34的表达，PVC管道管件粘结胶大量的抗病毒卫士GADD34就迅速出击，破坏流感病毒的心脏。

进步的研究显示连云港万能胶，GADD34在人体呼吸系统中度表达，能够通过抑制流感病毒聚酶活限制病毒复制，且这抗病毒作用不依赖其经典的磷酸酶，揭示了其在先天疫御中的全新角。

自NF-κB通路被发现至今已四十年，如今，GADD34的成果解析为这条经典通路拓宽了全新的研究维度。“我们团队之所以始终将NF-κB通路作为研究，因为它是我们在艾滋病研究域的‘老朋友’了。多年来，我们围绕它研究VPX等病毒蛋白的作用机制，对其调控规律有着长期且入的研究。”于晓说。

于晓指博士生解析疫印迹结果。

跨物种传播能力竟然是病毒的基因突变

人体内多重御屏障能够保护人类不轻易被感染，那狡猾的病毒是钻了哪个漏洞，才实现由动物向人的跨物种传播？

通过分析传染病数据库中十几种跨物种传播的流感病毒，团队发现，人源流感病毒编码的M1蛋白能够有拮抗人源STING–NF-κB–GADD34抗病毒通路，也就是有多病毒能抵抗人体的抗病毒策略，而禽源流感病毒的M1蛋白在这面能力明显不足。

后续研究揭示了流感病毒应对人体疫屏障的进化策略：M1蛋白115位氨基酸是由缬氨酸（Val）向异亮氨酸（Ile）进化突变，这突变显著增强了病毒对人源cGAS-STING通路，尤其是STING G90A的拮抗能力，从而提其在人体细胞中的复制适应。

M1的这个优势突变位点的发现，将成为它落在人类手中的重要“把柄”。于晓举例：“比如，针对在鸟类中广泛传播的病毒，我们就可以紧密监测其M1蛋白的突变，将其作为流感病毒由鸟传人风险的重要分子标志物。”

STING限制禽类位点携带病毒的复制。

浙大二院2023博士研究生叶润鑫、浙江大学研究所松狄、浙大二院放疗科住院医师胡赢为本文共同作者。于晓、吉林大学白求恩医院教授魏伟为本文共同通讯作者。

依托浙江大学研究所及浙大二院的临床科研平台，于晓团队将学研究与感染控紧密结。该研究成果不仅加了对人类先天疫系统在阻断禽流感跨物种传播中作用机制的认识，为流感大流行风险监测和控策略提供了重要理论依据。NSGs的广谱抗病毒潜力，在疫，自身疫病，经中的是值得期待的科学研究向。

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